曹休经常跟随曹操东征西伐,立下不少汗马功劳。在攻打蜀国汉中的战役中,在讨伐吴濡须口的战役,曹休都有出战,而且他还曾经放冷箭将吴将凌统的战马射到,虽然不光彩,但是也是为了胜利,可以理解,由此还可以看出他的智谋与果敢。
后来,曹休还帮助夏侯惇平息了在洛阳的纵火叛乱事件,由此他总管了兵马,更加协助曹操。在魏文帝的时期,曹休他参加了三路伐吴,但是因为一些计谋安排的方法问题,曹休被吴国大将吕范所打败,最后导致无功而返。
后来魏明帝上台执政后,曹休的官职有了晋升,他最高做到了大司马的职务。但是后来在一次战役的时候,他轻信了周鲂,因为周鲂断发骗取曹休的信任,使其放松警惕。周鲂诱敌深入,曹休浑然不觉吴军早已经设下了埋伏,突然出现的陆逊把曹休杀得措手不及,大败了曹休。曹休失败而归。
回到洛阳后的曹休很是抑郁,长时间的气血不顺,再加上忧虑成疾,导致背上的毒疮发作,而且很是严重,无法医治,最后毒发身亡。