周瑜又与程普进军南郡,和曹仁隔江相持。两军尚未交锋,周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁,甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋,留下凌统守卫后方,率军驰援夷陵,大破曹军于夷陵城下,所杀过半。曹军乘夜逃走,途经木柴堵塞的险路,无奈,骑马者皆弃马徒行。周瑜率兵追赶截击,获得战马三百匹,军威大振。
周瑜率兵屯驻北岸,约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战,被飞箭射中右胁,伤势严重,退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床,亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起,巡视各营,激励将士杀敌。
经过一年的交战,周瑜对曹仁“所杀伤甚众”,使得曹仁只好弃城而走。
孙权任命周瑜为偏将军,兼任南郡太守,并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑,让他屯兵于江陵。
赤壁之战后,周瑜向孙权献计软禁刘备,直接管理刘备阵营的军队部属,孙权认为曹操在北方仍需牵制,又认为刘备恐怕难以控制,所以没有采纳。
建安十五年(210年),孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案,周瑜返回驻地江陵,行至巴丘(今湖南岳阳),突然病卒,年仅三十六岁。孙权听闻哭泣道:“公瑾有王佐之资,然而寿命短促,我还能依赖什么呢?”又亲自穿上丧服为周瑜举哀,感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时,孙权到芜湖亲迎,各项丧葬费用,全由国家承担。孙权称帝后,对公卿说:“如果没有公瑾,我是当不上皇帝的。”